近期，2024年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13日-17日在西班牙巴塞罗那盛大召开，为各国学者提供交流的专业平台，推动肿瘤事业的有力发展。本次大会上，消化道肿瘤领域有多项临床研究均取得了重大突破，覆盖肝癌、胆道癌、胃癌等多个癌种，涉及度伐利尤单抗、tremelimumab、rilvegostomig等免疫药物以及德曲妥珠单抗、赛沃替尼等靶向药物等，引起了学术界的广泛关注。这些研究不仅指引了消化道肿瘤精准治疗的未来方向，也为改善广大消化道肿瘤患者预后带来了更多希望。本文特摘选部分研究内容整理成文，以飨读者。

　　3 期HIMALAYA研究中度伐利尤单抗联合tremelimumab治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）的五年总生存期（OS）以及基于肿瘤反应指标的OS

　　uHCC患者被随机分配到STRIDE方案组、度伐利单抗单药治疗组或索拉非尼治疗组。评估OS、5年OS率、根据疾病控制（DC）的OS、肿瘤大小变化、缓解深度（DpR；Osgood et al. J Clin Oncol 2019）以及严重不良事件（SAEs）。并对长期存活者进行了描述。数据截止日期为2024年3月1日。

　　STRIDE方案治疗组达到了前所未有的5年OS率，而且在延长的随访期内没有发生其他严重安全事件。在包括DC和DpR在内的多个肿瘤反应评估中观察到OS的改善，这为双重免疫检查点抑制的临床益处提供了传统治疗反应评估标准之外的新见解。总之，这些结果树立了uHCC领域的新标杆，STRIDE方案治疗组的患者有五分之一在5年时仍存活。

　　Emerald-1研究基于基线肿瘤负荷的结果：一项针对符合栓塞条件的不可切除肝细胞癌（uHCC）患者（pts）评估度伐利尤单抗（D）±贝伐珠单抗（B）联合经动脉化疗栓塞（TACE）疗效和安全性的III期、随机、安慰剂（PBO）对照研究

　　在Emerald-1研究中，D+B+TACE与TACE相比可显著改善符合栓塞条件的uHCC患者的无进展生存期（PFS）。基于up-to-7标准根据肿瘤数量和直径来衡量肿瘤负荷，而肿瘤数量和直径是HCC的重要预后指标。在此，研究者根据up-to-7标准对基线肿瘤负荷的相关结果进行了评估。

　　患者按1:1:1随机分配到D+B+TACE组、D+TACE组或TACE组。患者接受D（1500 mg）+TACE或PBO（q4w）+TACE。完成最后一次TACE后，患者接受D（1120 mg）+B（15 mg/kg）、D（1120 mg）+PBO或PBO（q3w）。按基线肿瘤负荷（在标准范围内[≤7]或超出标准范围[7]）报告意向治疗（ITT）人群的PFS和至疾病进展时间（TTP）（BICR根据RECIST 1.1标准评估）以及安全性分析集（SAS；接受≥1剂研究治疗的患者，不考虑随机化）中的安全性。

　　在筛查时，与基线组相比，基线组的患者中有更多ECOG PS 1分、BCLC C期、HAP C或D评分或存在血管侵袭（PVI）情况。两组的疾病特征基本一致。在≤7和7组中，D+B+TACE组相较TACE组的PFS均有改善，D+TACE组的PFS仅在≤7组中有所改善。≤7组和＞7组的TTP趋势相似，D＋B＋TACE组与TACE组相比明显改善；而D＋TACE组与TACE组相比的TTP改善在≤7组更为显著。在≤7和7组中，D＋B＋TACE组与TACE组相比，最大3-4级治疗相关不良事件（TRAE）发生率在数值上更高；调整暴露后差异有所减小。D+B+TACE组未观察到与治疗相关的死亡病例。

　　在广泛人群中，D＋B＋TACE组与TACE组相比，无论肿瘤负荷如何，都观察到了PFS和TTP的获益，且安全性可控。本次数据进一步支持D+B+TACE在适合栓塞的uHCC中具有良好的风险-获益比。

　　HILL：基于FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗联合仑伐替尼和度伐利尤单抗治疗不可切除肝细胞癌的疗效和安全性：一项前瞻性、2期、单臂临床试验

　　目前，虽然不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的治疗选择逐渐丰富，但患者整体预后仍不理想。本研究旨在探讨基于FOLFOX方案的肝动脉灌注化疗（FOLFOX-HAIC）联合仑伐替尼和度伐利尤单抗治疗uHCC的疗效和安全性。

　　在这项前瞻性、2期、单臂临床试验中，uHCC患者接受以FOLFOX-HAIC、仑伐替尼和度伐利尤单抗作为初治治疗方案。主要终点是无进展生存期 (PFS)，次要终点是客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)、总生存期 (OS) 和安全性。

　　2021年8月至2023年9月期间，研究共纳入了40例uHCC患者。中位随访时间为23.1个月（95%置信区间[CI]，19.0-23.8），期间3例患者死亡，12例患者疾病进展。中位PFS为15.8个月（95%CI，8.3-23.3）。1年和2年OS率分别为97.5%和94.0%。根据mRECIST标准，9例患者达到完全缓解（CR）或病理完全缓解（pCR），21例患者达到部分缓解（PR）。ORR为75.0%。另有8例患者达到疾病稳定（SD），DCR达到95.0%。中位至缓解时间（TTR）为2.2个月（95%CI，2.5-3.5）。中位缓解持续时间 (DOR) 为 10.4 个月 (95% CI, 8.3-13.8)。有 7 例患者(17.5%)转化后成功接受手术，全部实现了R0切除，其中 3 例患者病理学检查显示为 pCR。安全性方面，该联合治疗方案具有良好的安全性，34 例（85.0%）患者出现轻微不良事件（AEs）（0-2 级）。最常见的 3-4 级AEs为丙氨酸氨基转移酶升高和血小板减少（2 例患者均为 3 级，5.0%）。

　　FOLFOX-HAIC+仑伐替尼+度伐利尤单抗的方案在uHCC患者中表现出良好的疗效和安全性。并且，仍需要在3期随机对照研究中进一步验证。

　　度伐利尤单抗（D）联合吉西他滨为基础（gem-based）的化疗方案一线治疗中国晚期胆道癌（aBTC）患者（pts）：一项 IIIb 期、单臂、开放标签、多中心研究（TopDouble）

　　继 TOPAZ-1 研究之后，D+吉西他滨和顺铂 （GC） 成为 aBTC 的标准治疗方案。然而，除 GC 之外，以吉西他滨为基础的化疗方案在中国临床实践中也很常用。本研究旨在评估 D+吉西他滨为基础的化疗方案治疗aBTC 的安全性和疗效，以及D+GC治疗 ECOG PS为2分的 aBTC 患者的安全性和疗效。此次报道了研究的中期分析（IA）结果。

　　aBTC患者接受D+研究者选择的吉西他滨为基础的化疗 [（吉西他滨+奥沙利铂（GEMOX）、吉西他滨+S1（GS）、GC（仅用于 ECOG PS为2分的患者）]。主要终点是联合治疗开始后 6 个月内出现3 级或 4 级可能有关的不良事件（G3/4 PRAE） 的发生率。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。

　　探索性终点包括使用 Geneseeq Prime® panel对固定石蜡包埋肿的瘤组织进行基因组分析，以研究中国特异性BTC 基因变异、耐药机制、潜在的预后生物标志物。

　　中期分析显示，D+gem-based的安全性与 TOPAZ-1 研究的安全性一致。没有出现新的安全信号。疗效数据和更新的探索性数据将在未来公布。

　　度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂治疗胆道癌（BTC）的III期TOPAZ-1研究3年随访的后续抗癌治疗（SAT）分析

　　在TOPAZ-1研究中，度伐利尤单抗联合吉西他滨+顺铂（D+GC）相较安慰剂（P）+GC在晚期BTC患者中显示出了统计学显著性和临床意义的总生存（OS）获益（HR=0.80），并且在3年随访过程中持续获益（HR=0.74）。在此，研究者报告了3年随访时的SAT分析结果。

　　复发性或既往未经治疗的不可切除、局部晚期或转移性BTC患者接受D（1500 mg）或P加G（1000 mg/m2）和C（25 mg/m2）治疗，每3周一次，最多治疗8个周期，然后每4周接受一次D或P单药治疗。在最后一例患者接受随机治疗后约36个月（数据截止日期：2023年10月23日）报告SAT使用情况和OS结果。

　　在随机分配的685例患者中，D+GC组的54.8%（187/341）和P+GC组的54.9%（189/344）的患者接受了SAT（见表）。随访3年后，P+GC组患者接受免疫治疗SAT的比例高于D+GC组（见表）。在使用SAT（OS HR[95%CI]，0.80[0.65-1.00]）和未使用SAT（0.73[0.58-0.93]）的患者中，D+GC组与P+GC组相比，OS HR更优。与未使用SAT的患者相比，无论治疗方法如何，使用SAT的患者中位OS更长（见表）。无论是否使用SAT，D+GC组24个月和36个月的OS率均高于P+GC组（见表）。完整分析集（FAS）中，在开始免疫治疗或靶向治疗时对患者进行普查后，D+GC组的OS获益仍然一致（见表）。虽然数据有限，但D+GC似乎不会对靶向SAT的疗效产生负面影响。D+GC组患者首次SAT的中位（95%CI）时间（10.81[9.86-12.20]个月）长于P+GC组（9.72[8.90-10.30]个月；HR，0.75；95%CI，0.60-0.92）。

　　随访3年后，无论是否使用SAT，D+GC相比P+GC，OS均有所改善。尽管3年后P+GC相比D+GC，免疫疗法作为SAT的使用率更高，但D+GC与P+GC的OS HR与主要分析结果一致。这些结果进一步支持将D+GC作为晚期BTC患者的标准治疗方法。

　　德曲妥珠单抗（T-DXd）单药和联合方案治疗晚期/转移性HER2阳性（HER2+）食管癌、胃癌或胃食管交界处腺癌（GEJA）患者：DESTINY-Gastric03（DG-03）

　　T-DXd是一种靶向HER2的抗体药物偶联物；T-DXd 6.4 mg/kg被批准用于既往接受过含曲妥珠单抗方案治疗的转移性HER2+胃癌/GEJA患者。在一线L）治疗中，与化疗/曲妥珠单抗相比，PD-1和HER2双重阻断联合氟嘧啶（FP；5-氟尿嘧啶或卡培他滨）/铂类可改善患者结局。研究者探索了T-DXd、FP和PD-1抑制剂联合方案用于食管癌/胃癌/GEJA 1L治疗的可行性。

　　DG-03第2部分（剂量扩展；NCT04379596）在全球入组1L HER2+（免疫组织化学[IHC] 3+或IHC 2+/原位杂交阳性）的食管癌/胃癌/GEJA患者，无论PD-L1状态如何。在可行的情况下，将患者随机分配（除F组外）接受标准治疗（SOC）、T-DXd单药治疗或含T-DXd的联合治疗，并按HER2状态分层（见表）。主要终点是根据RECIST 1.1的研究者评估（INV）确认的客观缓解率（ORR）。研究对安全性和耐受性进行了评估。

　　至数据截止日期（2024年1月31日），研究共纳入307例患者，其中229例接受治疗。各组之间的基线/疾病特征不平衡。T-DXd与FP/帕博利珠单抗（pembro）200mg联合治疗HER2+/PD-L1 CPS≥1的食管癌/胃癌/GEJA患者显示出持久的临床获益。

　　Rilve是一种阻断PD-1和TIGIT的双特异性人源化IgG1单克隆抗体。这两种受体在胃癌中高表达，提示Rilve对其有治疗潜力。GEMINI-Gastric（NCT05702229）是一项开放标签、多中心II期研究。研究者在此报告子研究2的中期分析，该研究探索了rilve + CTx治疗HER2-局部晚期不可切除或转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌的可行性。

　　患者接受rilve 750 mg Q3W IV+ XELOX（奥沙利铂+卡培他滨）或 FOLFOX（奥沙利铂+ 5-FU +亚叶酸）治疗。患者≥18岁，既往未经晚期癌症治疗，根据RECIST v1.1评估有可测量疾病，ECOG PS为0-1。主要终点为ORR，按基线综合阳性评分（CPS）5 vs ≥5分层分析和6个月时的PFS；安全性为次要终点。

　　至数据截止日期（2023年12月27日），40例患者接受了rilve+XELOX（n=27）或rilve+FOLFOX（n=13）治疗，并且随访时间≥3个月（2次治疗中扫描）；27例患者（67.5%）仍在接受治疗。中位年龄为63岁；72.5%的患者为亚洲人，52.5%的患者ECOG PS为0。所有患者均为IV期疾病并有远处转移。总体而言，未确认的ORR为67.5%（PD-L1 CPS≥5和CPS＜5的患者分别为81.3%和59.1%），确认的ORR为52.5%（见表）。所有患者均达疾病控制（客观缓解或疾病稳定）；无患者出现原发性进展疾病。所有患者均有治疗期间出现的不良事件（TEAEs）和治疗相关不良事件（TRAEs，60.0%与rilve相关）。最常见的TEAE是恶心（57.5%）、中性粒细胞计数下降（50.0%）和食欲下降（42.5%）。45.0%的患者出现≥3级TEAEs，37.5%的患者出现TRAEs（7.5%与rilve相关）。无rilve相关严重不良反应（SAEs）。无因任何原因导致死亡的SAEs。

　　Rilve + CTx显示了初步疗效和可控的AEs。该研究仍在进行中，未来将更新疗效数据。

　　赛沃替尼治疗MET扩增胃食管交界处腺癌或胃癌（GEJ/GC）患者的II期研究中cfDNA样本的MET基因突变分析

　　赛沃替尼是一种高选择性口服MET酪氨酸激酶抑制剂，在中国获批用于治疗METex14基因突变的NSCLC。在一项针对MET扩增（METamp）GEJ/GC患者的II期研究（NCT04923932）中，赛沃替尼600/400 mg QD和300/200 mg BID队列的确认的客观缓解率（cORR）分别为41.7%和30%（Zhi Peng, et al. 2023 AACR, Poster CT152）。研究者本次报告了对基线、赛沃替尼治疗下和疾病进展（PD）时cfDNA样本中MET基因突变的事后分析，以及这些发现与临床结果的关联。

　　前瞻性收集用药前、C3D1和PD时的血浆样本。通过下一代测序（NGS）（Benrui Onco+，337个基因面板，OrigiMed）检测MET和其他体细胞基因突变。

　　本研究结果表明，基线cfDNA中的METamp在肿瘤组织中MET GCN较高的患者中更常被检测到，这可能与较高的ORR有关。大多数基线cfDNA中存在METamp的患者在接受赛沃替尼治疗早期就清除了METamp。MET二次突变可能是最主要的获得性耐药机制。鉴于样本量较小的限制，还需要在更大样本下进行进一步分析。

　　含度伐利尤单抗的免疫疗法联合放化疗作为早期cT1和cT2N0食管腺癌的保器官根治性治疗：FLOT-AIO胃癌组的前瞻性多中心研究——IKF-057/PRESTO试验

　　胃和食管胃交界处（GEJ）腺癌患者的预后仍难以令人满意（5年生存率为24%-84%），因此，手术切除被认为是早期食管腺癌（EGA）患者根治性治疗的基石，但手术与死亡率、发病率和生活质量的影响相关。研究表明，对于局部晚期EGA，手术联合新辅助化放疗（CROSS试验）或围手术期FLOT化疗（FLOT4试验）可使患者获益。免疫检查点抑制剂进行已获批用于EGA的姑息和辅助治疗。在这项试验中，研究者旨在使用抗PD-L1抗体度伐利尤单抗+FLOT+放化疗对EGA患者进行器官保留治疗。

　　这是一项多中心、单臂、开放标签II期试验，共纳入32例有根治手术指征的T1-T2N0 EGA（包括GEJ）患者。患者将在接受度伐利尤单抗治疗（1500 mg Q4W）的同时，接受2个周期FLOT治疗，然后接受3个周期的mFOLFOX联合同步放疗（每日一次，共25次，每次2.0 Gy，共50Gy）。最后一次治疗8周后，患者将接受食管胃十二指肠镜检查和活检、内镜超声波检查以及CT或MRI扫描，以评估肿瘤情况。完全缓解的患者将接受度伐利尤单抗单药治疗（1500 mg，Q4W，最多12个周期），而局部区域持续存在病灶的患者将接受手术切除。主要终点是再次评估时的cCR/pCR率。次要终点包括1年、2年和3年的cCR/pCR率、挽救手术率、治疗开始后90天和1年的死亡率、安全性和生活质量。在这项探索性试验中，cCR/pCR率≥75%表示可进一步研究治疗方法，而cCR/pCR率55%则表示无需进一步研究。第1例患者于2023-08-28入组。目前已招募7例患者。

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